André Manoukian entre à la Berklee School of Music de Boston en 1977. En 1983 il crée les premiers succès de Liane Foly que sont Au fur et à mesure et Doucement. En 1988 il compose son premier album The man I love pour Liane Foly.
En 2003 il est juré dans le télé crochet Nouvelle star sur M6.
En 2007 il présente sur Paris Première l'émission Dédé les doigts de fée, émission conçue autour d'invités associés à des morceaux de musique. Il a publié son autobiographie en 2008 dans un livre intitulé La mécanique des fluides (Robert Laffont).
Installé dans la vallée de Chamonix, il crée en 2010 la première édition du Cosmojazz de Chamonix, puis avec le maire de Chamonix, le festival Jazz en altitude (durant trois jours, puis cinq jours en 2011).
En 2011, il participe à la première saison de l'émission Danse avec les tars sur TF1.
En 2012, il présente Le Meilleur de Nouvelle Star sur W9. W9. Puis il présente une nouvelle création musicale, Manoukian, mes rêves d'Orient, projet très personnel où il est entouré d'artistes comme Ibrahim Maalouf, Elina Duni et les frères Chemirani. Il fait partie du jury de l'émission La France a un incroyable talent sur M6.
En 2013, il anime en matinale sur France Inter Encore un matin, chronique musicale, en remplacement de Didier Varrod.
En janvier 2014, il succède à Frédéric Lopez comme animateur de l'émission On va tous y passer sur France Inter, et sera fait le 29 janvier, Chevalier des arts et des lettres par Aurélie Filipetti, ministre de la culture.
Depuis septembre 2014, il présente une chronique musicale dans l'émission Par Jupiter !
En juillet 2015, il présente Les Routes de la musique sur France Inter.
Pendant les deux saisons de 2014 à 2016, il présente l'émission musicale Partons en live sur France Inter (enregistrée en public le mercredi soir à 19h30 et diffusée le vendredi soir à 21h).
Depuis mai 2015, André Manoukian présente l'émission documentaire La vie secrète des chansons sur France 3. Il y assure la voix-off et reçoit ses invités autour de son piano.
De 2017 à 2020, il tient la chronique La Manoukianthérapie dans l'émission Je t'aime etc. présentée par Daphné Bürki sur France 2, dans laquelle il illustre son propos avec un piano numérique.
Il a commenté en duo plusieurs éditions du Concours Eurovision de la chanson en 2018, 2019 et 2023.
Il est nommé parrain de l'édition 2019 du FIMU (Festival International de Musique Universitaire) de Belfort.
Il est l'auteur de Sur les routes de la musique, Sur les routes du Jazz et Les pouvoirs extraordinaires de la musique (Harper Collins / France Inter, 2021, 2022 et 2024).
